Logo - Norsk forening for cystisk fibrose

Se nyhetssaker om Presisjonsmedisiner for CF

Presisjonsmedisiner for CF

Presisjonsmedisiner for cystisk fibrose, CF, er medisiner som er spesialdesignet for spesifikke mutasjoner av sykdommen. Denne type medisiner kalles også for årsaksbehandling for CF fordi de behandler den underliggende årsaken til CF. Årsaken til CF ligger i feil i CFTR-proteinet. Denne klassen medisiner kalles derfor CFTR-modulatorer. Per 2016 finnes det to slike medisiner tilgjengelig i Norge; Kalydeco og Orkambi. Denne type medisiner er de første noensinne som behandler den underliggende årsaken for CF, og anses som et gjennombrudd og en revolusjon. Det er ventet at mange slike medisiner vil komme de neste årene.

 

Oppdatert august 2016 

På denne nettsiden lister vi opp tilgjengelige CFTR-modulatorer i Norge. Vi ser også på hvordan presisjonsmedisiner virker, og hvorfor det er vanskelig å lage slike medisiner til alle typer CF-mutasjoner. Vi får også en forklaring på de ulike CF-mutasjonene. Den tekniske artikkelen er en samleartikkel hvor vi har oppsummert enkeltartikler om presisjonsmedisiner fra perioden 2010-2013.

 

Effekt: mindre sykdom og lengre liv

De nye presisjonsmedisinene, også kalt årsakbehandling, for CF vil kunne gi norske CF-pasienter mindre sykdom, enklere behanlding og færre bivirkninger. Dette igjen gir en forventning om lengre levetid for mennesker med denne alvorlige sykdommen.

 

Tilgjengelige CFTR-modulatorer i Norge (per august 2016)

Orkambi: Orkambi er spesialdesignet for de som har dobbel kopi, er homozygote for, av mutasjonen som heter F508del.  Dette er den vanligste CF-mutasjonen. Medisinen, som er en årsaksbehandling for CF, består av ivacaftor (handelsnavn Kalydeco) og virkestoffet lumacaftor. Ivacaftor er en "forsterker", og lumacaftor er en "korrigerer". Se mer om dette i fra og med avsnittet Proteinfeil forårsaker CF. Se fullstendig informasjon fra Felleskatalogens om Orkambi.

I april 2016 innvilget ble norske myndigheter finansiering for kombinasjonsbehandlingen Orkambi. Orkambi er spesialdesignet for de som har dobbel kopi, er homozygote for, av mutasjonen som heter F508del. Dette er den vanligste CF-mutasjonen. Orkambi er svært kostbar, offisiell pris vår 2016 er rundt 2, 3 millioner kroner per pasient per år. Sommeren 2015 ble Orkambi godkjent av FDA i USA, i november ble medisinen godkjent av EMA i Europa, og i april 2016 innvilget norske myndigheter finansiering på gitte forutsetninger. I mai 2016 kom den foreløpige kontroll og behandlingsprotokollen fra Norsk senter for cystisk fibrose, og på forsommeren 2016 ble de første HELFO-søknadene sendt. Man regner med at de første pasientene er i gang med behandling høsten 2016.

Les mer

 

 

Kalydeco

Per august 2016 er ivacaftor (Kalydeco) godkjent for pasienter mer CF som er 2 år eller eldre og som har minst én av følgende mutasjoner: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D. Det er også godkjent for pasienter over 18 år med R117H-mutasjonen. 

 

Litt om utviklingen av nye medisiner for cystisk fibrose

Disse medisinene kalles presisjonsmedisiner for CF, årsakbehandling for CF, CFTR-moderatorer og medisiner som gjenskaper CFTR. 

Nedenstående tekst ble publisert første gang 17. mars 2014

Ivacaftor er den første presisjonsmedisinen for CF noensinne, og ble godkjent for salg i USA 31. januar 2012. Medisinen ble tatt i bruk i Norge høsten 2012. Dermed var det første medikamentet som behandler den underliggende årsaken til Cystisk Fibrose et faktum. Riktignok gjaldt dette bare en liten gruppe på ca. 8-12 CF-ere fra Norge, med den uvanlige genmutasjonen G551D.

Produsenten Vertex tar sikte på å sende inn søknad om godkjenning for medisin tilpasset delta508F-mutasjonen i løpet av 2014. Denne varianten, som har fått virkestoffnavnet Lumacaftor, kan være aktuell for opp mot 70 prosent av den norske CF-befolkningen.

 

Proteinfeil forårsaker CF

For å kunne forstå hvordan ivacaftor og andre CFTR-modulatorer virker, må vi vite noe om hvordan cellene våre fungerer og hva som er feil når CF oppstår.

Inne i cellene våre lages mange ulike proteiner. Disse proteinene er cellenes byggesteiner og de utfører mange ulike oppgaver. CF skyldes det såkalte CFTR-proteinet, hvis fulle navn er Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator. CFTR skal fungere som en kanal for transport av klor-ioner ut og inn av cellene, og ved CF fungerer ikke dette proteinet som det skal. Dette påvirker salt- og væskebalansen på overflaten av blant annet lungene og bukspyttkjertelen.

 

Ulike proteinfeil = ulike mutasjoner

CFTR-proteinet kan ha mange ulike defekter. Noen fører til at proteinet blir brutt ned rett etter at det er produsert i cellen, og det når derfor aldri fram til sitt mål i celleveggen. Andre ganger slipper proteinet gjennom kontrollen og når fram til målet sitt, men defekten fører likevel til at proteinet ikke fungerer slik det skal. I noen tilfeller kunne faktisk CFTR-proteinet fungert i celleveggen til tross for sine mangler, men blir stoppet på veien dit av cellens kvalitetskontroll.

 

Mutasjonsklasse forteller hvor i cellen feilen ligger

De ulike defektene i CFTR-proteinet kalles mutasjoner, og disse mutasjonene deles inn i 5 ulike klasser avhengig av effekten de har på CFTR-proteinet:

  1. Proteinet er for kort og brytes ned rett etter produksjon. Disse kalles stop-codon eller non-sense mutasjon. For eksempel W128X
  2. Proteinet foldes feil og når ikke frem til celleveggen. For eksempel DeltaF508
  3. Proteinet/klorkanalen fungerer ikke i celleveggen. For eksempel G551D
  4. Proteinet når fram til celleveggen, men har redusert klortransport. For eksempel R117H
  5. Redusert antall CFTR som når frem til celleveggen. For eksempel 3120+1G

Klassene angir hvor dypt inne i cellen feilen ligger, og jo lavere klasse, jo nærmere cellekjernen ligger feilen.

 

Ivacaftor virker som en ”forsterker”

Det finnes over 1000 kjente CF-mutasjoner, og den vanligste er deltaF508-mutasjonen, som er en klasse II-mutasjon. I Norge har rundt 70 % av CF-erne denne mutasjonen.

Inne i cellen skal CFTR-proteinet foldes på en bestemt måte. Ved deltaF508 foldes proteinet på feil måte, og det blir derfor ikke transportert til cellemembranen hvor det skulle ha hjulpet til med klortransporten ut av cellen.

G551D-mutasjonen, som er en klasse III-mutasjon, er den mutasjonen ivacaftor er laget for. Her klarer proteinet å nå fram til celleveggen, men der fungerer det ikke som det skal. Proteinet klarer ikke å fungere som en klorkanal, hvilket vil si at kanalen ikke åpner seg som det skal for å slippe klor ut av cellen.

Virkningsstoffet ivacaftor hjelper proteinet til å fungere som en klorkanal, og retter på den måten defekten som fører til CF. Man kaller ofte ivacaftor for en «forsterker» fordi den hjelper CFTR-proteinet som allerede er på sin plass i celleveggen til å fungere slik det skal.

 

DeltaF508-mutasjonen må ha ”korrigerings”-hjelp i tillegg

Cystic Fibrosis Foundation og Vertex Pharmaceuticals, selskapet som lager ivacaftor (handelsnavn Kalydeco), har også utviklet flere ulike såkalte «korrigerere». Det vil si virkestoffer som hjelper CFTR-proteinet til å komme forbi kvalitetskontrollen inne i cellen og dermed nå frem til målet sitt i celleveggen.  VX-809 er en slik «korrigerer», som har fått virkestoffnavnet lumacaftor. 

DeltaF508-mutasjonen er altså en klasse II-mutasjon og medfører at CFTR-proteinet aldri når fram til celleveggen. Ved denne defekten må man ha både en «korrigerer» (lumacaftor) som hjelper proteinet frem til celleveggen, og en «forsterker» (ivacaftor) som hjelper proteinet å fungere som en klorkanal når det har kommet frem til celleveggen. Ved hjelp av medikamentene vil en da både kunne korrigere proteinet slik at det foldes riktig og når frem til celleveggen, og så forsterke klortransporten i celleveggen. Siden det her er nødvendig å rette opp feil på to steder, både inne i cellen og i cellemembranen, er dette både vanskeligere og mer tidkrevende å få til.

 

De enkle mutasjonene først

Forskjellene i CFTR-proteinets defekter påvirker altså hvordan man må konstruere medikamentene. Det er lettere å korrigere små feil i et protein som allerede er på sin plass i celleveggen enn å rette på et protein som har feil som gjør at det aldri har nådd frem til celleveggen, men bare finnes inne i cellen. Dette forklarer hvorfor man startet med den «enkle» defekten først ved å utvikle ivacaftor (handelsnavn Kalydeco), eller VX-770, som det først het.

 

Ivacaftors effekt

Klinisk testing av ivacaftor har vist reell og varig forbedring av lungefunksjonen for de CF-erne med den mutasjonen det var laget for. Pasientene gikk også opp i vekt og opplevde færre infeksjoner. Svettetester viste at saltinnholdet i svetten til disse pasientene var tilnærmet normalt.

 

Presisjonsmedisin for den vanskelige delta508-mutasjonen undervegs

I fase-2 studier gjør man studier på små pasientgrupper som en tror vil ha hjelp av den aktuelle behandlingen. Hensikten er å se på terapieffekt og dosetilpasning. Fase-2 studier med kombinasjonen ivacaftor/ lumacaftor viste best resultat i høy dose for de som var homozygote for deltaF508-mutasjon. Det vil si de som har arveanlegget fra begge foreldrene. Heterozygot betyr at en bare har ett deltaF508-anlegg. De med enkel deltaF508 viste også bedring i lungefunksjon, men ikke fullt så mye som de med dobbelt anlegg.

 

Skaffe dokumentasjon og kartlegge bivirkninger

Vertex Pharmaceuticals i USA er nå i gang med en fase-3 klinisk studie som er en studie på et stort antall pasienter. Hensikten er å dokumentere de effektene en har funnet i tidligere faser. Man ønsker også å finne hyppigheten av subjektive og objektive bivirkninger med kombinasjonen ivacaftor/ lumacaftor på CF-pasienter med deltaF508-mutasjon. 

 

Godkjenninger og prisforhandlinger

Vertex Pharmaceuticals har uttalt at de har som målsetning å sende inn søknad til FDA om godkjenning for medisin tilpasset delta508F-mutasjonen i løpet av 2014. Når FDA-godkjenning foreligger, må også det europeiske legemiddelverket European Medicines Agency (EMA) gjøre sin godkjenning for Europa. Når legemiddelet er godkjent av EMA er legemiddelet også formelt godkjent i Norge. Det gjenstår likevel et viktig trinn før legemiddelet kan tas i bruk i Norge, og det er at produsenten må gå i prisforhandlinger med norske myndigheter for å fastsette hva prisen skal være på det norske markedet. Denne prosessen gjelder for alle legemidler. Deretter må det finnes en legemiddelgrossist som vil ta inn legemiddelet, og avansesystemer i distributørkjeden skal også fastsettes. Alt dette må på plass før legemiddelet kan komme på det norske markedet. 

 

Denne artikkelen er en samleartikkel hvor vi har oppsummert våre tidligere enkeltartikler om Kalydeco fra de siste 3 årene. Redaksjonen takker lege Trude Duelien Skorge og Egil Knarvik for arbeidet med denne teksten. 

 

Se også

 

Fra Cystic Fibrosis Foundation

  • Drug Development Pipeline
  • CF Mutations; videosnutter med intervjuer og animasjoner som viser de ulike klassene av CF-mutasjoner (som beskrevet i teksten over i avsnittet "Mutasjonsklasse forteller hvor i cellen feilen sitter")

 


Se også våre nyhetssaker om Presisjonsmedisiner for CF

Norsk senter for cystisk fibrose Organdonasjon cfnorge.no er utviklet med støtte fra ExtraStiftelsen Mylan

Tilbake til toppen