Det Boston-baserte selskapet Proteostasis er svært nær en ny årsaksbehandling for cystisk fibrose. Nå går de i gang med siste utprøvingsfase av sine tre CFTR-modulatorer for de med dobbel F508del-mutasjon. Dette vil kunne gi CF-pasienter flere behandlingsalternativer.

Det amerikanske selskapet Proteostasis Therapeutics skal nå starte fase 3-utprøving på pasienter med sine tre CFTR-modulatorer. CFTR-modulatorer er virkestoffer som påvirker proteinfeilen i cellene som fører til cystisk fibrose. 

Fra før er det kun Vertex som har klart å lage effektive CFTR-modulatorer som er blitt medisiner og årsaksbehandling. Deres årsaksbehandlinger Kalydeco og Orkambi er i bruk i Norge, og vi venter i tillegg på norsk godkjenning for Symkevi, og europeisk og norsk godkjenning for Trikafta.

• Proteostasis jobber også med årsaksbehandling for de med sjeldne mutasjoner 

Teste tre virkestoffer på pasienter

I Proteostasis sin nye fase 3-studie skal de teste kombinasjoner av CFTR-potensiatoren kalt dirocaftor (PTI-808), CFTR-korrektoren posenacaftor (PTI-801), og CFTR-forsterkeren nesolicaftor (PTI-428) på CF-pasienter med to kopier av F508del-mutasjonen i CFTR-genet. De tre virkestoffene skal sammen fikse på proteinfeilen i cellene som fører til cystisk fibrose. F508del-mutasjonen er den vanligste CF-mutasjonen.

Fase 3-studien har fått navnet MORE-studien (Modulator Options to RestorE CFTR study), er en verdensomspennende, randomisert og placebokontrollert studie, og bygger på resultatene fra fase 2-studien.

De gode resultatene fra fase 2-studien

I fase 2-studien fikk deltakerne en daglig kombinasjonsbehandling av dirocaftor (300 mg) og posenacaftor (PTI-801; 600 mg), med eller uten nesolicaftor (PTI-428; 10 mg), eller placebo, over fire uker. I det videre omtaler vi kun trippelkombinasjonen, da det er den som ga best effekt. Du kan lese mer om hver enkelt av de tre virkestoffene i linklisten nederst i artikkelen.

I fase 2-studien ble trippelkombinasjonen med Proteostasis’ CFTR-modulatorer blant annet testet på 28 voksne pasienter med dobbel F508del-mutasjon.

Disse pasientene fikk en gjennomsnittlig absolutt forbedring i lungekapasiteten på åtte prosentpoeng av ppFEV1, mens saltinnholdet i svetten ble redusert med et gjennomsnitt på 29 mmol / L, sammenlignet med juksemedisin på dag 28.

God effekt hos de med høy sykdomsbyrde

Resultatene fra fase-2 studien, viste også at dobbel F508del-pasientene med høy sykdomsbyrde hadde god effekt av trippelbehandlingen. Høy sykdomsbyrde var i denne studien de som hadde lungekapasitet på mindre enn 70 prosent (ppFEV1) ved oppstart, de som hadde hatt minst to forverringer året før de deltok i studien, og de som responderte dårlig på tidligere behandling med andre CFTR-modulatorer.

Ujevn effekt hos enkel F508del

Blant de 40 pasientene som hadde bare én kopi av F508del-mutasjonen, var det stor variasjon i effekten av trippelkombinasjonsbehandlingen på pasientenes lungefunksjon og nivå av salt i svetten. Effektene av behandlingen på lungefunksjonen varierte fra en nedgang på 13 til en økning på 20 prosentpoeng i ppFEV1, mens salt i svetten varierte fra en reduksjon på 79 mmol / L til en økning på 12 mmol / L. Det blir derfor ikke fase 3-utprøving på denne mutasjonsgruppen.

Flere valgmuligheter

Erfaringer med CFTR-modulatorer de siste årene har vist at både effekt og bivirkninger kan variere fra pasient til pasient, og det er derfor nyttig å få frem flere varianter av denne type årsaksbehandling.

Linkliste og kilder

• Proteostasis to open two phase 3 trials of CF triple-combination treatment
• Triple-combo improves lung function in CF-patients
• Hva er dirocaftor (PTI-808) og hvordan virker den
• Hva er posenacaftor (PTI-801) og hvordan virker den
• Hva er nesolicaftor (PTI-428) og hvordan virker den
  
• Proteostasis Therapeutics